妻子患癌后，他开辟了癌症“治愈”的新纪元
▎药明康德内容团队编辑
与免疫检查点抑制剂一起，嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法代表着利用人体免疫系统抗击癌症方面的重要突破。自首款CAR-T细胞疗法在2017年获得FDA批准以来，已有近10款CAR-T疗法获得了全球监管单位的批准，它们在治疗血液癌症方面表现出卓越的疗效，甚至让患者看到了“治愈”的希望。
在CAR-T细胞疗法推向临床并被广泛应用的过程中，有一位科学家可谓功不可没。他开发的CAR-T疗法让曾患致命性白血病的女童艾米莉（Emily）已无癌生存11年。艾米莉的故事无疑让业界看到了此类疗法的潜力，并进一步推动了该领域的研发。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料，带大家一同了解这位CAR-T疗法先驱——卡尔·朱恩（Carl June）博士的故事。
▲Carl June博士（图片来源：药明康德内容团队制作）
爱妻患癌，他踏上抗癌T细胞疗法研究道路
卡尔·朱恩博士生于1953年，是一名美国免疫学家和肿瘤学家。作为一名海军医生，1983年时，他被派往美国西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心（下文简称“Fred Hutch”）开展骨髓移植技术的相关研究，以探索该技术是否能够治疗由辐射导致的伤残，这是他走上免疫学研究的开端。
在Fred Hutch时，朱恩博士和其它科学家的研究大部分都集中在如何能够限制骨髓移植的常见致命性并发症——移植物抗宿主病（GvHD）的发生上。在这个过程中，Fred Hutch的一些科学家联想到，如果从患者自身而不是他人身上获取T细胞，并使它们能够攻击癌细胞，这样是否就能避免GvHD的发生了呢？于是乎，被称为“过继性T细胞疗法”的雏形诞生了，这也为后来朱恩开发CAR-T疗法提供了基础。
1986年，朱恩博士完成了在Fred Hutch的博后培训，随后建立了自己的实验室。由于当时艾滋病的流行，他最初的目标放在了利用T细胞疗法挽救免疫系统被破坏殆尽的晚期艾滋病患者上。为此，朱恩博士完善了一种能在体外增殖T细胞的方法，然后与他的团队一起对T细胞进行了基因改造，制造出了能够攻击感染了HIV病毒的细胞的CAR-T细胞疗法。在他们的首个人体试验中，这种CAR-T疗法被证明是安全且可行的，患者的免疫功能也得到了一定程度的改善。
然而天有不测风云，1995年年底，朱恩博士的妻子辛迪被诊断出了卵巢癌。深知T细胞疗法潜力的朱恩博士希望为妻子做更多的努力，开始研究是否能利用T细胞疗法治疗癌症。2001年，朱恩博士开发的研究性过继性T细胞疗法完成了首个白血病患者的招募。但令人感到遗憾的是，辛迪在这一年也离开了人世。
妻子的离世使得朱恩博士开发抗癌T细胞疗法的决心更加坚定了，他不想再看到其他家庭承受同样的痛苦。“我很确定，如果我妻子没有患癌症，我觉得我可能永远不会这样做。”朱恩博士如是说。
成功“治愈”两位成人白血病患者
时间来到了2010年，那时，朱恩博士正在开展一项临床研究，以评估他和他所在的宾夕法尼亚大学的团队开发的CAR-T细胞疗法。他招募的首例患者是一名63岁的晚期慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，名叫比尔·路德维希（Bill Ludwig）。
在比尔找到朱恩博士时，他实际上对自己的病已经不抱太大的希望了。比尔觉得自己肯定坚持不到圣诞节，并早早地为自己规划好了葬礼。那年的8月1日，朱恩博士为比尔进行了CAR-T治疗。神奇的是，一个月后，比尔的病情就获得了缓解。经过随访和检测，研究人员发现这些经过改造的T细胞在比尔体内扩增了超过1000倍，并且维持在高水平至少6个月。
在这项临床研究中，包括比尔在内共有3名晚期CLL患者接受了治疗，还有另一名幸运的患者道格·奥尔森（Doug Olson）和比尔一样，也获得了完全缓解。这项研究结果于2011年8月被发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）和Science Translational Medicine杂志上，首次证明了CAR-T细胞疗法用于治疗CLL是可行且有效的。
自2010年接受治疗后，比尔和道格都没有再出现癌症复发。比尔和他的妻子买了一辆房车到各地旅游，尽情享受朱恩博士从死神手中为他抢回的时光。他不但活过了那年的圣诞节，还看到了自己孙辈的出生。道格更是厉害，病情恢复后，他完成了六个半程马拉松比赛。
这两名患者的长期存活令无数人产生了同样的疑问——CAR-T疗法真的可以“治愈”癌症吗？对此，朱恩博士给出了自己的回答。2022年，朱恩博士及其团队在《自然》杂志上发表了一篇研究报告并指出，对这两名获得持续缓解的CLL患者的长期研究结果表明，CAR-T疗法的效果可以持续10年之久！朱恩博士表示，“基于这些结果，我们现在能总结说，CAR-T疗法真的可以治愈癌症患者。”
▲CAR-T疗法长期起效的示意图（图片来源：参考资料[1]）
成功“治愈”首位儿童白血病患者
在比尔和道格之后，CAR-T疗法造就的生命奇迹又一次上演了。而这一次，是在一名患有急性淋巴细胞白血病（ALL）的女孩艾米莉身上。她是全球首位接受CAR-T细胞疗法的孩子，长达十多年的无癌生存，意味着她已经实现了完全的临床治愈，她也成为了生物医药里程碑上的又一个真实印证。
2010年时，年仅5岁的艾米莉被确诊患上了ALL，这是进展最快、最凶险的癌症之一。经过两年的治疗，艾米莉还是回天乏术。医生只能告诉艾米莉的父母，他们的孩子最多只能再活几周了。
但艾米莉的父母并没有就此向命运屈服。抱着试一试的想法，他们联系上了费城儿童医院——那里正在开展一项临床试验，治疗的正好是艾米莉患上的白血病。这项研究中使用到的就是朱恩博士及其团队开发的CAR-T疗法，而朱恩博士是这项突破性疗法的临床负责人之一。
2012年4月，艾米莉接受了CAR-T治疗。不过，治疗过程并不如想象中的顺利。在接受治疗后的第二天，艾米莉的身体就出现了严重的反应，除了高烧，她全身的器官也正在衰竭。这种症状后来被称为细胞因子释放综合征（CRS），是CAR-T细胞疗法中的一种潜在并发症。
经过细致的检查，医生们发现艾米莉体内一种名为IL-6的细胞因子比正常水平高了一千倍！这或许就是导致艾米莉体内掀起免疫风暴并危在旦夕的原因。
就在这个关键时刻，朱恩博士提供了一种有望压制住艾米莉体内免疫风暴的方法。由于朱恩博士的女儿患有类风湿关节炎，他知道女儿使用的一种已获得FDA批准的药物tocilizumab正好可以抑制IL-6。或许，这种疗法能帮助艾米莉度过这次劫难。
令人感到惊喜的是，在接受tocilizumab治疗后仅几个小时内，艾米莉的症状就迅速获得好转。一周后，陷入昏迷的艾米莉在七岁生日的当天缓缓醒来。又过了几十天，医生们对艾米莉进行了检查，然后惊喜地发现，此前已让医生们束手无策的白血病细胞竟然都已经不见了踪影。
自此之后，Emily在每年的5月都会拍摄一张照片，纪念自己远离癌症的威胁。如今，她已从小女孩，长成了一名亭亭玉立的少女。而曾经差点杀死她的癌症，也已经有十多年没有再出现了。
Emily Whitehead基金会授权药明康德内容团队使用（Credit：Emily Whitehead Foundation，www.emilywhiteheadfoundation.org）
艾米莉的案例不仅再次证实了CAR-T疗法在治疗血液癌症中的强大实力，同时也让临床医生们了解到了CRS这种可能致命的并发症及其控制方法。现在，tocilizumab已成为了接受CAR-T疗法后出现CRS患者的标准治疗方案的一部分。
首款CAR-T疗法诞生，但探索科学的脚步并未停止
2012年8月，诺华（Novartis）获得了朱恩博士的实验室开发的这款CAR-T细胞疗法的许可权。2017年8月30日，FDA批准了这款CAR-T细胞疗法Kymriah，这是人类历史上批准的首款CAR-T疗法，这也是在美国境内，FDA批准的首款基因疗法！
相关阅读：CAR-T日 | 回顾诺华首款CAR-T疗法的研发之路
Kymriah的获批并不意味着朱恩博士工作的终点，因为还有更多已知或未知的挑战等着他去攻克。例如，如何让CAR-T细胞更持久？目前获批的CAR-T疗法受限于治疗白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的特定几种亚型，如何能够扩展CAR-T疗法的应用，使其能够用于更多种类的血液癌症的治疗？如何增强CAR-T疗法的效力，使其有望对抗实体肿瘤？对于这些问题，朱恩博士在近几年一一交出了答卷。
除了癌症，朱恩博士还在尝试用CAR-T细胞疗法治疗1型糖尿病和艾滋病，让CAR-T细胞疗法发挥更大的潜力，他说：“很多洞见将进一步调整癌症患者接受CAR-T疗法的方式。我们也期待下一阶段的研究和改善，了解如何更好地用CAR-T疗法治疗其它癌症和疾病。”
创新疗法的诞生使人类能够以一种全新的范式，有效治疗乃至治愈非常棘手的疾病，让成千上万原本无药可治的患者改写自己的生命故事，也一次又一次鼓舞了全世界为攻克疾病不断寻找新疗法的研发人员们。期待更多的科学家和新药研发人员们能够不断探索，为人类健康谱写更多奇迹。
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[1] Celebrating 10 Years Cancer Free. Retrieved December 15, 2023, from https://emilywhiteheadfoundation.org/news/celebrating-10-years-cancer-free/
[2] The Promise and Price of Cellular Therapies. Retrieved December 15, 2023, from https://www.newyorker.com/magazine/2019/07/22/the-promise-and-price-of-cellular-therapies
[3] In Girl’s Last Hope, Altered Immune Cells Beat Leukemia. Retrieved December 15, 2023, from https://www.nytimes.com/2012/12/10/health/a-breakthrough-against-leukemia-using-altered-t-cells.html
[4] Relapsed Leukemia: Emily's Story. Retrieved December 15, 2023 from https://www.chop.edu/stories/relapsed-leukemia-emilys-story
[5] Rafiq, S., Hackett, C.S. & Brentjens, R.J. Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy. Nat Rev Clin Oncol 17, 147–167 (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41571-019-0297-y
[6] Emily Whitehead, First Pediatric Patient to Receive CAR T-Cell Therapy, Celebrates Cure 10 Years Later, Retrieved December 15, 2023, from https://www.prnewswire.com/news-releases/emily-whitehead-first-pediatric-patient-to-receive-car-t-cell-therapy-celebrates-cure-10-years-later-301545190.html
[7] Kalos M, Levine BL, Porter DL, Katz S, Grupp SA, Bagg A, June CH. T cells with chimeric antigen receptors have potent antitumor effects and can establish memory in patients with advanced leukemia. Sci Transl Med. 2011 Aug 10;3(95):95ra73. doi: 10.1126/scitranslmed.3002842. PMID: 21832238; PMCID: PMC3393096.
[8] HARNESSING OUR OWN CELLS TO FIGHT CANCER. Retrieved December 15, 2023 from https://www.sanfordlorrainecross.com/nominees/carl-june/
[9] Dr. Carl June weaves together HIV and cancer research to advance cures for both. Retrieved December 15, 2023 from https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2017/08/carl-june-weaves-together-hiv-and-cancer-research-to-advance-cures-for-both.html
[10] Melenhorst, J.J., Chen, G.M., Wang, M. et al. Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04390-6
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